在新冠疫苗中首次獲得大規(guī)模商業(yè)化成功之后，mRNA（信使核糖核酸）的未來在哪里？對此，艾博生物創(chuàng)始人英博的回答是：mRNA技術(shù)擁有無限潛力，而一切只是剛剛開始。

今年6月，接受《中國企業(yè)家》專訪時(shí)，英博透露，“mRNA腫瘤疫苗和新型的抗腫瘤藥物會(huì)是下一階段公司重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域，期待在今年下半年至明年，會(huì)有多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段?！倍鶕?jù)艾博生物官網(wǎng)，傳染病防治、腫瘤免疫、腫瘤疫苗和多用于罕見病的蛋白替換療法，是目前其專注的四大領(lǐng)域。

就在6月16日，艾博生物在腫瘤治療領(lǐng)域的探索有了新進(jìn)展，其在研藥物ABO2011注射液的新藥臨床試驗(yàn)申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，擬用于系統(tǒng)化標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體瘤。這是艾博生物繼傳染病管線新冠mRNA疫苗ARCoV后，在國內(nèi)第二款進(jìn)入臨床階段的mRNA藥物產(chǎn)品，也是首個(gè)進(jìn)入臨床階段的腫瘤治療類藥物，這意味著在新冠項(xiàng)目開發(fā)中獲得的經(jīng)驗(yàn)和mRNA技術(shù)平臺(tái)能力在初步驗(yàn)證后得以延伸。

作為新冠疫苗中“異軍突起”般的存在，mRNA技術(shù)在更廣泛疾病治療的應(yīng)用被寄予希望。諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主杰馬里·萊恩認(rèn)為，mRNA技術(shù)不僅限于對疫苗的貢獻(xiàn)，更重要的是，它開創(chuàng)了一個(gè)用于更廣泛疾病治療的“mRNA時(shí)代”。比爾·蓋茨、埃隆·馬斯克等也都曾表達(dá)對mRNA技術(shù)潛力和藥物研發(fā)前景的看好。

一眾大型跨國制藥和新興生物制藥公司對此感到興奮不已，紛紛投入到不同mRNA技術(shù)和藥物開發(fā)工作中。而在本土生物制藥公司中，艾博生物及其創(chuàng)始人英博，是一張繞不過去的名片。

2019年初，在多家美國知名生物醫(yī)藥公司工作中積累了豐富的mRNA藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)后，英博回國創(chuàng)辦了艾博生物。僅4年時(shí)間，公司從1個(gè)人迅速發(fā)展至500多人的團(tuán)隊(duì)。

在國產(chǎn)mRNA“從０到１”的大事記中，有許多艾博生物的身影：建立起了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ｍRNA技術(shù)以及LNP遞送平臺(tái)；針對新冠的mRNA疫苗ARCoV，在疫情期間，成為首個(gè)獲批開展臨床試驗(yàn)的mRNA疫苗；2022年9月，ARCoV在印度尼西亞獲批緊急使用授權(quán)，成為中國第一個(gè)在海外獲得上市批準(zhǔn)的mRNA疫苗。

艾博生物還備受資本“寵愛”，僅2021年，就獲得了共計(jì)超11億美元的三輪融資，位居全球生物技術(shù)融資之首。投資隊(duì)伍中不僅幾乎囊括了國內(nèi)創(chuàng)新藥投資的一線陣容，還吸引了軟銀等國際投資人。

但與投資界和公眾層面的“高熱度”相比，英博卻表示，艾博生物其實(shí)“一直是一家低調(diào)的公司”。包括公司組建、管線進(jìn)展、融資規(guī)模等，鮮少主動(dòng)對外發(fā)聲，更多的還是“focus在自身的研發(fā)工作上”。

對于目前外界行業(yè)降溫的探討，他認(rèn)為猜測和評(píng)論都無意義，唯有“數(shù)據(jù)和行動(dòng)才是應(yīng)對一切不確定性的最好方式”?；叵肫饎偦貒鴦?chuàng)業(yè)時(shí)，國內(nèi)mRNA市場“還是一片空白”，找人和找錢都異常困難，他覺得，“其實(shí)現(xiàn)在才是最好的時(shí)刻”。

“半年走完了原來幾年要走的路”

業(yè)內(nèi)習(xí)慣將mRNA稱為“萬能鑰匙”，來表達(dá)這一技術(shù)的應(yīng)用潛力。

英博對此更為詳細(xì)的解釋是：如果把人體比作一座城市，蛋白質(zhì)就相當(dāng)于城市的橋梁、房屋、道路和河流，是構(gòu)成城市所有一切的基礎(chǔ)——人體幾乎所有的生理功能都是通過不同蛋白質(zhì)表達(dá)支持實(shí)現(xiàn)的。mRNA的功能就是指導(dǎo)人體細(xì)胞表達(dá)特定蛋白質(zhì)。基于這個(gè)原理，如果人們可以把編碼mRNA遞送至細(xì)胞內(nèi)，通過mRNA的指令讓細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，就有可能將人體變成一座自身的生物醫(yī)藥工廠，對抗各種疾病，有望為無法逾越的疾病挑戰(zhàn)提供全新或更好的治療選擇。

“從理論上講，mRNA能夠表達(dá)任何蛋白質(zhì)，因此可以探索治療幾乎所有基于蛋白質(zhì)的疾病。”英博說。

2006年，英博在復(fù)旦大學(xué)完成了本科和碩士研究生學(xué)習(xí)。相較于科學(xué)，當(dāng)時(shí)的他更希望看到實(shí)驗(yàn)室的研究成果能夠真正應(yīng)用于實(shí)際，開發(fā)出服務(wù)于人的產(chǎn)品，于是他選擇美國，在東北大學(xué)攻讀藥劑學(xué)。取得博士學(xué)位后，英博先后在美國幾家開發(fā)mRNA藥物的醫(yī)療初創(chuàng)公司從事核酸藥物開發(fā)相關(guān)工作。也正是這些經(jīng)歷，讓他對核酸類藥物的開發(fā)沿革有了全面的認(rèn)知。

英博介紹，如今已聲名大噪的NA技術(shù)，其實(shí)經(jīng)歷了超過半個(gè)世紀(jì)的波折，很長一段時(shí)間內(nèi)在整個(gè)行業(yè)備受質(zhì)疑。近年來，隨著包括在遞送技術(shù)、制造工藝，mRNA設(shè)計(jì)、合成和修飾等多個(gè)關(guān)鍵技術(shù)的進(jìn)步，mRNA藥物產(chǎn)業(yè)也逐漸發(fā)展起來，尤其是在新冠疫情期間，其作為平臺(tái)技術(shù)的優(yōu)勢及在傳染病疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用得到了充分驗(yàn)證，真正推動(dòng)了mRNA平臺(tái)技術(shù)的迅猛發(fā)展。

不過，在他回國創(chuàng)業(yè)的2019年，國內(nèi)mRNA領(lǐng)域幾乎是“一片空白”。無論是找人還是找錢都非常困難，很長一段時(shí)間，公司維持在小團(tuán)隊(duì)規(guī)模的狀態(tài)，“2019年一整年只招了7個(gè)人，2020年1月開年會(huì)時(shí)，團(tuán)隊(duì)一共才8個(gè)人”。

隨著2020年新冠疫情在全球的蔓延，全球?qū)π鹿谝呙绲男枨髽O為迫切，也正是這個(gè)時(shí)候，mRNA技術(shù)走向臺(tái)前。2020年3月，Moderna宣布的mRNA1273疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，是美國第一個(gè)進(jìn)入臨床的新冠疫苗。兩個(gè)月后，輝瑞與BioNTech聯(lián)合宣布，共同開發(fā)的新冠疫苗啟動(dòng)人體測試。在此之前，2020年1月，艾博生物的新冠mRNA疫苗ARCoV的研發(fā)工作已經(jīng)立項(xiàng)。

與此同時(shí)，國內(nèi)的創(chuàng)投圈也正在尋找可以對標(biāo)Moderna的中國mRNA公司。一位投資人在接受《中國企業(yè)家》采訪時(shí)說，雖然早在2018年、2019年他就開始關(guān)注mRNA，但新冠疫情一發(fā)生，大家都開始變得“有點(diǎn)瘋狂”，幾乎“半年走完了原來幾年要走的路”。那位投資人回憶，自己當(dāng)時(shí)也準(zhǔn)備了充足的“子彈”，而尋找的目標(biāo)也很簡單：既然在同一個(gè)起跑線，那誰跑得快就投誰。

出乎許多人的意料，在這場較量中搶跑最快的，竟然是英博帶領(lǐng)的這8個(gè)人的小團(tuán)隊(duì)。僅用了5個(gè)月的時(shí)間，2020年6月，艾博生物宣布ARCoＶ獲批臨床，成為中國首個(gè)獲批IND的mRNA疫苗。

當(dāng)年11月，艾博生物就獲得1.5億元人民幣的A輪融資。

之后，艾博生物持續(xù)推動(dòng)管線進(jìn)展：2020年12月ARCoV正式啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)，次年7月又啟動(dòng)國內(nèi)III期臨床試驗(yàn)，兩個(gè)月后啟動(dòng)國際多中心III期臨床試驗(yàn)，先后在全球入組超過2萬名受試者。與此同時(shí)，其位于蘇州桑田島的mRNA疫苗生產(chǎn)基地也在籌備中，2021年11月艾博生物宣布獲得江蘇省首張mRNA疫苗生產(chǎn)許可證。

伴隨管線進(jìn)展推進(jìn)的，還有公司在資本市場的多輪大額融資，2021年4月，艾博生物獲得一筆６億元人民幣的B輪融資，８月完成超7億美元的C輪融資，11月宣布了3億美元C＋輪融資。

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　　“任何人都可以在專業(yè)領(lǐng)域挑戰(zhàn)我”

　　不過，在英博看來，艾博生物成立至今獲得資本市場，尤其是國際投資人的支持，底層邏輯還是在于對于mRNA技術(shù)未來潛力的看好以及對于艾博生物技術(shù)平臺(tái)的認(rèn)可。

如今，英博的工作主要還是在研發(fā)上。他坦言，就是“希望自己一直保持著踏踏實(shí)實(shí)干活的狀態(tài)”。他欣賞的創(chuàng)業(yè)公司的企業(yè)文化是：坦誠，求實(shí)，平等，自我驅(qū)動(dòng)。在公司內(nèi)部，他也倡導(dǎo)開放、平等，“任何人都可以在專業(yè)領(lǐng)域挑戰(zhàn)我，甚至把我比下去”。

他唯獨(dú)格外重視的，就是每年到底有多少個(gè)產(chǎn)品在推進(jìn)。他會(huì)以產(chǎn)品上市和未被滿足的臨床需求為目標(biāo)，定期了解產(chǎn)品推進(jìn)情況，“立項(xiàng)會(huì)上會(huì)問得很細(xì)，挑戰(zhàn)很多”。

在英博看來，艾博生物的核心優(yōu)勢，就在于“底層技術(shù)上的不斷創(chuàng)新”，并且這種創(chuàng)新必須以獲得專利為驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)?！鞍┥飶膭?chuàng)業(yè)開始的定位就是要成為一家全球化的公司，因此從開始就要在技術(shù)上有追求，專利上逼著自己去做原創(chuàng)。硬技術(shù)，才是中國企業(yè)未來在國際舞臺(tái)上走得長遠(yuǎn)的核心基礎(chǔ)?！?/span>

英博表示，艾博生物目前是全球范圍極少數(shù)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)mRNA技術(shù)平臺(tái)和專利遞送系統(tǒng)的mRNA藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)，其開發(fā)能力覆蓋從mRNA序列設(shè)計(jì)、制劑開發(fā)及大規(guī)模生產(chǎn)，以及臨床開發(fā)至將新藥推向市場的完整周期，“成功打通了從mRNA藥物研發(fā)到生產(chǎn)全鏈條一體化”。

其中，最核心的技術(shù)是mRNA藥物的遞送平臺(tái)，關(guān)乎mRNA藥物的遞送效率問題，長期以來，也是mRNA藥物研發(fā)的核心。中國疾病預(yù)防控制中心主任、中科院院士高福曾表示，“目前mRNA技術(shù)的核心專利仍然掌握在少數(shù)幾家西方企業(yè)的手中，mRNA遞送系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）十分缺乏，這一領(lǐng)域擁有想象空間。”

對此，英博表示，LNP遞送技術(shù)具有很高的IP壁壘，艾博生物是全球范圍極少數(shù)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)LNP遞送技術(shù)的mRNA藥物研發(fā)公司，自主開發(fā)的LNP系統(tǒng)的脂質(zhì)輔料中含有專利PH敏感脂類，具有優(yōu)越的傳遞效率，可保證mRNA在人體內(nèi)的低毒性和高表達(dá)。

比如，包括ARCoV在內(nèi)基于此技術(shù)開發(fā)的新冠mRNA疫苗能夠?qū)崿F(xiàn)2~8攝氏度下運(yùn)輸和儲(chǔ)存12個(gè)月，極大程度提升了先進(jìn)疫苗產(chǎn)品在包括東南亞、非洲以及拉丁美洲地區(qū)的可及性。

此外，mRNA藥物制造工藝同樣存在很高的壁壘。其中包封工藝是大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)瓶頸。而艾博生物的制劑研發(fā)平臺(tái)自主開發(fā)的動(dòng)態(tài)精準(zhǔn)混合技術(shù)，一步反應(yīng)即可生成均一分布的納米脂球并完成mRNA的包裹，包封率高于90%，確保了mRNA藥物產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定。

民生證券分析師周澤超在研報(bào)中指出，尿苷結(jié)構(gòu)及LNP遞送系統(tǒng)對mRNA藥物整體穩(wěn)定性起決定性作用，國際龍頭針對上述技術(shù)專利進(jìn)行重點(diǎn)布局，國內(nèi)企業(yè)也在積極投入mRNA新技術(shù)研究及專利保護(hù)建設(shè)。

顯然圍繞mRNA領(lǐng)域發(fā)展的，還是一場關(guān)于技術(shù)和創(chuàng)新的硬仗。

前述受訪的投資人認(rèn)為，雖然相比于前兩年的火熱，當(dāng)前的mRNA市場回歸冷靜，但mRNA技術(shù)已經(jīng)在疫情中得到大規(guī)模驗(yàn)證，未來還有更多的未滿足疾病需求可以通過mRNA技術(shù)藥物研發(fā)解決，只需“給點(diǎn)時(shí)間”。他同時(shí)指出，接下來的適應(yīng)癥、工藝、穩(wěn)定性和成本等問題，仍是國內(nèi)企業(yè)乃至全行業(yè)面臨的問題。他認(rèn)為，mRNA領(lǐng)域，中國的頭部企業(yè)，“只要扛得過去，仍然有春天”。

“正走在正確的路上”

隨著mRNA在新冠疫苗中獲得驗(yàn)證，對于更為廣闊疾病領(lǐng)域的探索，正在不斷加深。

根據(jù)Nature相關(guān)統(tǒng)計(jì)，截至2021年7月底，全球mRNA疫苗和藥物在研管線共180條，雖大多數(shù)處于早期階段，但其中新冠相關(guān)應(yīng)用僅有22條，其余傳染病、罕見病和腫瘤相關(guān)則多達(dá)158條，說明雖然新冠疫情推動(dòng)了mRNA技術(shù)的研發(fā)，但其應(yīng)用場景在持續(xù)拓寬，并不局限于新冠領(lǐng)域。

艾博生物在腫瘤領(lǐng)域的布局也很早就開始了，英博透露，“這一方面我們認(rèn)為未來的前景更大，也可以說是真正可以通過mRNA顛覆性療法來解決目前臨床上依然無法解決的疾病挑戰(zhàn)。”

目前傳染病防治、腫瘤免疫與腫瘤疫苗以及多用于罕見病的蛋白替換療法，是艾博生物未來關(guān)注的重點(diǎn)領(lǐng)域。

根據(jù)此前公開信息顯示，目前在艾博生物布局的腫瘤產(chǎn)品管線中，最值得期待的是公司與廣州呼研院共同開發(fā)，一款具有全球首創(chuàng)（FIC）潛力的肺癌新抗原mRNA疫苗ABOR2013，于今年４月正式進(jìn)入人體試驗(yàn)階段。

肺癌是全球最常見的癌種之一，是我國發(fā)病率、致死率均居第一位的惡性腫瘤。近年來針對肺癌的免疫治療策略非常多，比如PD-1抗體就是最常見的一種，不過類似的策略其實(shí)也只對一部分的患者有效，長期用藥還會(huì)出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象。

艾博生物的這款肺癌mRNA疫苗，針對引起肺癌的特異性基因突變點(diǎn)位，編碼多種新生抗原的mRNA，并通過特定載體遞送到體內(nèi)，誘導(dǎo)T細(xì)胞直接對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，同時(shí)還可以避免傳統(tǒng)藥物引起的耐藥問題。臨床前數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)品可在小鼠中顯著誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞，可殺傷因?yàn)榛蛲蛔儺a(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞。

此外，在罕見病領(lǐng)域，艾博生物目前管線內(nèi)有一款肝罕見病方向的蛋白替換類的mRNA藥物產(chǎn)品正在早期研發(fā)階段。

英博希望，未來能在中國mRNA領(lǐng)域占據(jù)一席之地。他想起創(chuàng)業(yè)時(shí)的初心很簡單，就是“希望能將mRNA藥物研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)建立起來，推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)在國內(nèi)的發(fā)展。讓更多人了解mRNA，不只是了解它能做什么，更需要了解它的技術(shù)難點(diǎn)和挑戰(zhàn)在哪里”。

雖然實(shí)踐起來遠(yuǎn)比設(shè)想的困難，創(chuàng)業(yè)過程中，他每天都有焦慮，因?yàn)樽叩氖且粭l幾乎沒有借鑒的路，但看到團(tuán)隊(duì)一直在技術(shù)上的突破，他又沒那么焦慮了，反而更相信“正走在正確的路上”。

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