經(jīng)過三年不間斷的研發(fā)與臨床驗證，泛生子開發(fā)的"人PDGFRA基因D842V突變檢測試劑盒" (以下簡稱"試劑盒")近日正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)審批，成為NMPA批準的首個國產原研伴隨診斷試劑盒。該試劑盒是基石藥業(yè)阿伐替尼片的伴隨診斷試劑，該藥用于治療攜帶PDGFRA第18外顯子突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可切除或轉移性胃腸道間質瘤(GIST)成人患者。

　　該試劑盒的上市，還實現(xiàn)了多項"首個"：首個結合中國境內外藥效數(shù)據(jù)批準上市的國產伴隨診斷試劑盒;首個在《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》和《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》出臺后以完整橋接路徑上市的伴隨試劑盒;首個藥物和器械均獲得優(yōu)先審評的伴隨試劑盒。

　　進入優(yōu)先審評，新規(guī)后首個原研伴隨診斷試劑盒率先獲批

　　一直以來，我國都積極鼓勵和支持醫(yī)療器械創(chuàng)新技術和新產品的研發(fā)，以推動醫(yī)療技術進步。該試劑盒因"臨床急需，且在我國尚無同品種產品獲批的醫(yī)療器械"進入國家藥監(jiān)局優(yōu)先審批程序。從2019年底泛生子和基石宣布合作，面對新冠疫情帶來的多重挑戰(zhàn)，該試劑盒僅用三年時間便完成從研發(fā)到審批的落地。從中不難看出NMPA對該試劑盒臨床價值的權威考量，以及為使其及早進入市場，盡快讓患者獲益而做出的努力。同時，試劑盒快速獲批也反映出泛生子的研發(fā)與注冊報證能力、藥企合作服務能力。

　　此前，國家藥監(jiān)局器械技術審評中心分別在2021年12月和2022年6月出臺《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》和《抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》兩個伴隨診斷試劑相關的審查指導原則。毫無疑問，新規(guī)的出臺有助于優(yōu)化和高效審查伴隨診斷試劑的注冊申請，加快伴隨診斷試劑的上市進程。更對促進抗腫瘤藥物及其伴隨診斷試劑的研究、應用和上市有著重要的指導和推動作用，有助于提升我國抗腫瘤藥物相關領域的創(chuàng)新能力和競爭力。

　　這一系列政策落地，在規(guī)范伴隨診斷試劑盒注冊要求的同時，也提高了伴隨診斷企業(yè)的注冊門檻。而對行業(yè)來說，這也是新規(guī)實行以來，首個以橋接試驗方式獲批的試劑盒，具備了成功"過河"的經(jīng)驗，為后來者提供了可參照的范本。

　　縱觀中美兩國，伴隨診斷試劑的開發(fā)晚于藥物臨床試驗開發(fā)的情況十分常見。也因此，橋接試驗成為大部分伴隨診斷試劑注冊上市的主要路徑。這種利用已有的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)，通過分析已知藥物治療效果和伴隨診斷試劑預測結果之間的關聯(lián)，評估試劑準確性和可靠性的方式，可以很大程度上減少單獨開展臨床試驗的時間和資源成本，也能使伴隨診斷試劑盒更快進入市場，推動藥物的精準治療和個性化醫(yī)療發(fā)展。

　　無獨有偶，今年8月FDA批準了凱杰(Qiagen)公司的一款實時熒光PCR伴隨診斷產品，橋接了NAVIGATOR 臨床研究BLU-285-1101，該產品同樣可檢測PDGFRA基因中的D842V體細胞突變，以確定哪些患者可能適合接受阿伐替尼治療。這兩個預期用途一致的伴隨診斷試劑幾乎同時獲批，同時由于阿伐替尼片在國內的獲批是基于BLU-285-1101和BLU-285-1105兩個關鍵的臨床研究，因此，泛生子也是結合境內外藥效數(shù)據(jù)進行了兩項橋接試驗。這也有望同時支持到FDA和CE的批準，使其成為國內首個同步推進中美歐上市的原研伴隨診斷試劑。

　　值得注意的是，此前泛生子憑借原研肝癌早篩液體活檢技術，成為該領域國內首家獲得美國FDA"突破性醫(yī)療器械"認定的分子診斷企業(yè)，這也證明了其擁有通過FDA驗證的國際一流技術實力，為后續(xù)全球多中心臨床試驗保駕護航。

　　伴隨診斷是實現(xiàn)精準醫(yī)療的關鍵所在

　　一個不爭的業(yè)界共識是：當一款新藥上市時，越快匹配伴隨診斷試劑，越能幫助臨床醫(yī)生找到帶有特定靶位變化的患者，提高靶向藥物療效、治療安全性以及降低醫(yī)療成本，這是實現(xiàn)腫瘤精準醫(yī)療的關鍵所在。

　　以GIST為例，由于GIST引發(fā)的癥狀并沒有臨床特異性，因此早期很難發(fā)現(xiàn)，不少患者確診時已經(jīng)是中晚期，手術無法根除，而阿伐替尼片是中國首個獲批用于治療 PDGFRA 外顯子 18 突變的GIST的高活性治療藥物。NAVIGATOR研究顯示，阿伐替尼片的客觀緩解率(ORR)為89%，中位持續(xù)緩解時間DOR≥6個月的患者比例為59%。隨著阿伐替尼片在中國的獲批，將切實為中國GIST患者帶來希望，精準治療將高效獲益，后線治療也將穩(wěn)健獲益。

　　同時，根據(jù)泛生子伴隨診斷試劑盒臨床試驗結果顯示，經(jīng)伴隨診斷橋接藥物療效ORR達到92.5%，與臨床檢測金標準Sanger測序法陽性符合率(PPA)/陰性符合率(NPA)分別達到100%和99.43%，總符合率(OPA)為99.46%。這個數(shù)字說明試劑盒篩出來的患者中，有92.5%使用阿法替尼有效，這無疑極大證明了此伴隨診斷試劑盒的有效性——伴隨診斷如同"瞄準鏡"一般，只有先精準瞄定，才能釋放出靶向藥的"狙擊步槍"威力。

　　征服伴隨診斷藍海，研發(fā)能力、檢測設計能力、報證能力是關鍵

　　伴隨診斷的重要性不言而喻。而在此基礎上，檢測結果準確、研發(fā)報證速度快，成為臨床與藥企的共同訴求。雖然前景一片廣闊，但要使伴隨診斷產品落地，則要求精準診斷企業(yè)必須具備集研發(fā)能力、檢測設計能力，以及報證能力于一身的綜合實力。特別是以下幾點：

　　檢測設計能力是確保伴隨診斷產品成功的基礎，這需要伴隨診斷開發(fā)企業(yè)具備相當?shù)闹R背景、研究實力和綜合判斷能力。伴隨診斷從立項到最終獲批通常需要3-4年時間，并且要經(jīng)過復雜的試驗設計。全面、嚴謹、科學的設計方案，能夠確保高靈敏度和特異性，避免設計缺陷，可以從根本上確保整個試驗過程的流暢和高效，節(jié)約獲批時間。這也是在今年的CMAC年會上，基石藥業(yè)所談到的此次試劑盒成功落地的關鍵原因之一——泛生子伴隨診斷試劑檢測中高質量的引物設計，確保了伴隨診斷試劑臨床試驗的有效性。

　　強大的報證能力是伴隨診斷產品獲批的關鍵。從近兩年的新規(guī)可以看到，國內也開始鼓勵藥物和伴隨診斷共同開發(fā)。本次獲批的泛生子伴隨診斷試劑盒，既無成功先例可參照，又要拿到符合要求的境外樣本，橋接境內外的藥效數(shù)據(jù)，其難度可見一斑。這期間泛生子對政策的解讀能力、與監(jiān)管部門的溝通能力，以及嚴謹準確提供數(shù)據(jù)的能力必定發(fā)揮了重要作用。而以上這三項無疑是報證能力的體現(xiàn)，是成功獲批的關鍵。

　　值得一提的是，跨境伴隨能力，是診斷企業(yè)的強勢加分項。不管是以基石為代表的中國醫(yī)藥企業(yè)引入境外藥，還是這兩年中國創(chuàng)新藥企在緊鑼密鼓地推進"出海"業(yè)務，對于藥企來說，如果用一款試劑盒能夠實現(xiàn)國內外的樣本同時檢測，銜接臨床試驗數(shù)據(jù)，將大大提高藥品在做全球多中心臨床試驗中的效率。此次泛生子的試劑盒橋接了境內外數(shù)據(jù)，表明其產品精準程度與國際水平一致。

　　但無論如何，借著政策的東風，期待未來能有更多像泛生子與基石藥業(yè)這樣的伴隨診斷合作，讓更多醫(yī)患能夠拿起精準醫(yī)療的武器，精準狙擊癌癥這個頑敵。