作為一款被認為具有“千億市場”的潛力產(chǎn)品，PD-1在過去幾年間，經(jīng)歷了最為迅猛的考驗，包括定價競爭、醫(yī)保談判降價、出海受阻等。

　　截至2022年年末，獲得上市批準的PD-1單抗共有10款，包括8款國產(chǎn)PD-1單抗，分別屬于君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、康方生物、譽衡生物、復(fù)宏漢霖和樂普生物。此外還有兩款境外獲批的PD-1，分屬于默沙東和百時美施貴寶。

　　2022年，PD-1單抗交出了怎樣的成績單？

　　有的大幅下滑，有的“逆風翻盤”？

　　若以獲批時間區(qū)分，君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州獲批時間較早，被稱為“PD-1四小龍”。目前除了恒瑞醫(yī)藥，其余三家藥企已悉數(shù)披露年報。

　　從整體銷售額來看，據(jù)“V觀財報”(微信號ID:VG-View)測算，2022年，“PD-1四小龍”的PD-1產(chǎn)品，君實生物特瑞普利單抗、信達生物信迪利單抗和百濟神州替雷利珠單抗在中國共實現(xiàn)超55億元的銷售額，同比增長15.88%。

　　2021年“四小龍”PD-1銷售額排行為恒瑞醫(yī)藥、信達生物、百濟神州和君實生物。但2022年座次出現(xiàn)洗牌，百濟神州和君實生物在報告期內(nèi)實現(xiàn)銷量增長，信達生物則大幅下滑，百濟神州銷量首次超越信達。

　　具體來看，百濟神州替雷利珠單抗在中國的銷售額共計4.229億美元，合人民幣28.59億元，同比增幅達到65.8%。百濟神州表示，一方面，醫(yī)保報銷范圍擴大帶來新增患者需求，另一方面，銷售團隊擴大，藥品進院數(shù)量增加。

　　與百濟神州銷售額持續(xù)增長不同，君實生物2021年曾陷入銷售谷底，2022年實現(xiàn)“翻盤”。年報顯示，特瑞普利單抗在報告期內(nèi)實現(xiàn)銷售收入約7.4億元，雖然沒能回到十億銷售額的高點，但已同比增長78.8%。

　　2022年年初，君實生物公告稱與阿斯利康就特瑞普利單抗在中國大陸地區(qū)的推廣合作結(jié)束。彼時業(yè)界一片嘩然，當日股價應(yīng)聲大跌。

　　此后，君實生物披露，聘任李聰為公司聯(lián)席首席執(zhí)行官，全面負責公司商業(yè)化。從2022年年報披露的銷售額來看，君實生物特瑞普利單抗完成了目標。但君實生物抗腫瘤藥物2022年的毛利率為65.48%，同比下降五個百分點。

　　對于2022年的信達生物而言，可謂“得之醫(yī)保，也失之醫(yī)?！薄Ｆ銹D-1產(chǎn)品信迪利單抗銷售額上市四年以來首次下滑。根據(jù)信達生物合作伙伴禮來年報，信迪利單抗(達伯舒)2022年銷售額為2.93億美元，約合20.13億元，同比下滑近30%。

　　公開資料顯示，信迪利單抗于2019年以降價64%的代價成為當年唯一進入國家醫(yī)保目錄的PD-1產(chǎn)品，在醫(yī)保放量下，2019年至2021年，信迪利單抗銷售額分別為10.15億元、24.9億元和28.01億元，增長幅度分別為145%和15%。

　　但在2021年年末進行的醫(yī)保談判中，信迪利單抗經(jīng)歷二次降價。雖然在大幅降價后，信迪利單抗的一線鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、一線非鱗NSCL、一線肝癌三項適應(yīng)癥納入醫(yī)保，但適應(yīng)癥擴增未能抵消醫(yī)保降價帶來的影響。信達生物在2022年年報中，談及信迪利單抗銷量下滑時稱，原因是受醫(yī)保降價與疫情雙重影響。

　　“V觀財報”注意到，三家藥企報告期內(nèi)虧損均進一步擴大。2022年，君實生物凈虧損拉大至23.88億元，營收也同比降低63.89%；百濟神州凈虧損136.42億元，虧損擴大40%；信達生物虧損為人民幣24.62億元，虧損擴大21.37%。PD-1產(chǎn)品能否造血，仍有待時間驗證。

　　而就新入局的企業(yè)而言，已有藥企從PD-1產(chǎn)品中獲益。近日，康方生物成功摘B，就源自創(chuàng)新藥產(chǎn)品PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗注射液與PD-1派安普利單抗開啟放量。

　　2022年，卡度尼利單抗實現(xiàn)銷售額5.46億元，派安普利單抗銷售額為5.58億元。值得注意的是，派安普利單抗于2021年8月上市，2022年為第一個完整的銷售年度。而卡度尼利單抗于2022年6月底上市，僅五個月便賣出五個億的銷售額。

　　不過，為推動兩款產(chǎn)品商業(yè)化，康方生物報告期內(nèi)銷售及營銷開支同比增長209%至5.52億元，再加上報告期內(nèi)大額的研發(fā)開支，該公司年內(nèi)虧損拉大至14.22億元。

　　同樣在2022年獲得PD-1產(chǎn)品生產(chǎn)批件的18A企業(yè)還有復(fù)宏漢霖。2022年3月，斯魯利單抗獲批上市。報告期內(nèi)，斯魯利單抗實現(xiàn)銷售收入3.39億元，并完成27省份的招標掛網(wǎng)，銷售團隊擴大至近400人。

　　值得注意的是，康方生物與復(fù)宏漢霖的PD-1產(chǎn)品目前都未能進入醫(yī)保，報告期內(nèi)主要依靠商業(yè)化團隊角逐院外市場，與“四小龍”依賴醫(yī)保放量的商業(yè)化路徑走出明顯差異化。2023年，PD-1銷售額座次會否發(fā)生更迭？還有待觀察。

　　出海：轉(zhuǎn)戰(zhàn)歐洲和東南亞？

　　以PD-1產(chǎn)品作為中國創(chuàng)新藥的觀察窗口，除了醫(yī)保影響，另一重要維度就是能否成功“出?！?。而在2022年，信達生物與康方生物“一喜一悲”，使PD-1海外化陷入謎題。

　　就信達生物而言，作為PD-1產(chǎn)品闖美的先行者，在2022年年初遭遇碰壁。3月，FDA拒絕了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細胞肺癌患者一線治療的新藥上市申請。

　　值得注意的是，信達生物此前與美國禮來達成合作，禮來承諾最高可達8.25億美元的潛在里程碑付款以獲得信迪利單抗的海外權(quán)益。而在出海受阻之下，信達生物未獲得潛在里程碑付款。同時，據(jù)媒體報道，禮來已正式放棄信迪利單抗在中國以外的權(quán)益。

　　對于該事件，多家券商發(fā)布研報認為，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海之路道阻且長。浦銀國際研報稱，此次結(jié)果預(yù)示著FDA將對中國創(chuàng)新藥在美報批上市提出更高的要求。

　　信達生物之后，君實生物、百濟神州的赴美之路也相繼出現(xiàn)波折。

　　2022年12月27日，君實生物發(fā)布公告稱，在目標審評日期前，該公司與合作伙伴Coherus都沒有收到FDA關(guān)于特瑞普利單抗BLA申請的回復(fù)信。君實生物表示，或受到新冠疫情相關(guān)的旅行限制，FDA無法進行生產(chǎn)基地現(xiàn)場審核。

　　2022年7月14日，百濟神州發(fā)布公告顯示，FDA因新冠疫情相關(guān)的旅行限制，無法如期在中國完成所需的現(xiàn)場核查工作，因此將延長替雷利珠單抗針對ESCC適應(yīng)癥上市許可申請的審評時間。

　　在此背景下，也有藥企選擇繼續(xù)攻艱美國。2022年11月18日，復(fù)宏漢霖公告稱，將斯魯利單抗在美國商業(yè)化的獨家許可給了母公司復(fù)星集團。

　　根據(jù)許可協(xié)議，復(fù)星集團取得斯魯利單抗在美國的商業(yè)化權(quán)益，將支付復(fù)宏漢霖10億元人民幣的首付款、5000萬美元監(jiān)管里程碑款項以及后續(xù)不超過6.5億美元的銷售里程碑款。

　　同時，擁有PD-1產(chǎn)品的藥企也在關(guān)注其他國際市場。

　　百濟神州2022年中報顯示，在歐洲，替雷利珠單抗用于治療NSCLC以及二線治療ESCC的上市許可申請(MAA)已獲得歐洲藥品管理局(EMA)受理，目前正在審評中。替雷利珠單抗用于治療一線、二線非小細胞肺癌(NSCLC)和二線食管鱗狀細胞癌(ESCC)的新藥上市申請已獲澳大利亞藥品監(jiān)督管理局(TGA)受理等。

　　2022年12月6日，康方生物宣布其獨立開發(fā)的全球首創(chuàng)PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西單抗的美國、加拿大、歐洲和日本權(quán)益授權(quán)給Summit Therapeutics公司?？偨灰捉痤~最高為50億美元，其中首付款為5億美元。

　　君實生物亦有所動作。2022年12月，君實生物授予Hikma特瑞普利單抗在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋等中東和北非地區(qū)共20個國家開發(fā)和商業(yè)化的獨占許可。

　　2023年3月，君實生物與康聯(lián)達生技(Rxilient Biotech)宣布將設(shè)立合資公司Excellmab(君實40%持股)在東南亞地區(qū)9個國家對特瑞普利單抗進行合作開發(fā)和商業(yè)化。